研究人员阐明了细胞附着的机制

2021-10-11 08:35:25
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  为了将细胞组装成组织和整个器官,需要细胞外基质(ECM)和整合素。ECM形成一个细胞外蛋白网络。整合素是表面蛋白,可以被细胞用来附着在这种细胞外支持结构上。如何平衡人体细胞与ECM之间的附着和分离是一个尚未解决的问题。康斯坦斯大学生物系的克里斯托夫·霍克教授领导的研究小组已经确定了称为ppm1f的关键酶,它可以调节整合素和ECM的分离。研究结果已发表在《细胞生物学杂志》在线版上。ECM主要由蛋白质纤维网络组成,如胶原蛋白和其他丝状细胞外蛋白。为了坚持这个网络,几乎每个人类细胞都有整合素。整合素就像一个分子闩锁,将细胞锁定在胶原纤维或其他ECM蛋白质网络上,从而为细胞提供强大的粘附力。然而,细胞并不总是停留在原位,有时会长距离迁移到最终目的地——想想必须从淋巴结迁移到皮肤伤口的免疫细胞。作为解决方案,大自然为整合素提供了特殊的功能

  就像船上的水手一样,整合素是独一无二的,因为它们可以反复折叠和伸展:折叠时,整合素无法连接到ECM,因为登山扣被掩埋。整合素延伸后,登山扣暴露,将细胞锁定在ECM上。有趣的是,细胞可以在细胞前端延伸整合素,它们在后一整合素上折叠,并在这些位置与ECM分离。整合素介导的附着和分离循环使细胞能够像水手索具一样在细胞外基质的蛋白质网络中移动。整合素由两部分组成,即α和β亚基。这两个亚单位都穿过细胞膜,因此蛋白质的一小部分位于细胞内,而更大的部分(实际的登山扣)位于细胞外。一段时间以来,人们已经知道整合素的延伸是由整合素β亚单位引发的:特别是,蛋白talin最初与β亚单位的细胞内部分结合,并触发整合素延伸,从而触发登山扣的激活,而无需磷酸化,登山扣的钩子还埋着。Tanja Grimm和Nina dierdorf博士。康斯坦斯研究所(Constance Institute of research)的化学生物学研究人员发现,β亚单位被标记为通过微小的化学修饰(所谓的磷酸化)与塔林结合。这种磷酸化就像一个开关:磷酸化后,塔林可以结合,整合素可以延伸。如果磷酸化没有发生,或者整合素的这个位置发生了突变,塔林蛋白将不会结合,登山扣仍将被掩埋。结果,细胞失去了抓地力
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  此外,研究人员博士首次报告说,酶负责逆转亚单位的整合素β磷酸化:蛋白磷酸酶ppm1f。这种酶可以去除磷酸化并触发整合素折叠。整合素中由ppm1f调节的“磷酸化开关”似乎至关重要,因为没有ppm1f,当不同类型的细胞必须成功排列时,胚胎发育将提前终止。分离的细胞(其中ppm1f基因被破坏)表现出与细胞外基质的附着增强,并且几乎不动,因为它们不能释放基于整合素的基质接触。现在,研究人员希望这一知识可以在未来用于特异性控制ppm1f的活性,从而控制整合素的功能。这种磷酸酶在一些肿瘤细胞中似乎特别丰富,肿瘤细胞粘附力的降低可能是它们能够离开原发肿瘤并远处转移的原因之一
  “接下来,我们想学习如何操纵磷酸化开关来操纵整合素的功能,”Tanja Grimm说,该研究的第一作者“我们可能能够特异性地影响人体内的整合素依赖过程,从免疫细胞运动到肿瘤转移。有了这些新发现,我们可能帮助我们的细胞与周围环境保持紧密接触,并防止其进一步恶化。”