转录开关调控心脏成纤维细胞活化

2021-10-04 08:20:43
来源:文章来源于网络

  美国格莱斯顿研究所Deepak.Srivastava、Saptarsimarsi.Haldar课题组合作的研究发现,转录开关控制在心脏病患者中,纤维细胞活化。相关论文发表在2021年6月23日发表的《自然》杂志上。

  在本研究中,研究人员利用单细胞表观基因组分析了溴结构域和末端外结构域、抑制剂动态处理心脏细胞的可逆转录转换,是激活纤维细胞的基础。常驻心脏成纤维细胞以与 BET 抑制剂结合和心脏功能直接相关的方式表现出静止和激活状态间的快速切换。单细胞染色质的可及性,揭示了之前未知的DNA元件,其可及性与心脏功能动态有关。
  其中最有活力的部件是调节转录因子MEOX1的强化子,是活化成纤维细胞中特异性的表现,是广泛纤维化基因程序的假设调节部件,TGFβ需要引导纤维细胞活化。选择性CRISPR可以抑制增强子中单个最有活力的顺式元件,阻止TGFβ引导的Meox1激活。研究认为,MEOX1是与心脏功能障碍相关的纤维细胞活化的中枢调节因子,证明在人肺、肝脏和肾脏纤维细胞活化后上升。组织成纤维细胞中MEOX1BET依赖性调节可塑性和特异性为治疗纤维化疾病提供了以前未知的反式和顺式目标。
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  在病灶器官中,激活的信号级反应改变染质,发生适当疾病的细胞状态变化。成纤细胞激活是组织中常见的应激反应,肺、肝、肾、心脏病恶化,但其致病机制尚不清楚。药物抑制BET蛋白可减轻心脏功能障碍,这提供了一种整合和调节心脏细胞状态的方法,是一种潜在的治疗手段。